Új lehetőségek nyílnak a gyógyításban

Az immunrendszer precízebb megismerésével

Prof. dr. Németh Péter, a Pécsi Tudományegyetem Klinikai Központ Immunológiai és Biotechnológiai Intézetének egyetemi tanára az immunológia és a biotechno- lógia kiváló ismerőjeként és művelőjeként az immunrendszerről azt hangsúlyozza, hogy rendkívül pontosan összerendezett gátló és aktiváló folyamatok hálózata, ezért nincs értelme – a manapság egyre divatosabb – immunerősítésről beszélni. Arról viszont sokkal többet kellene, hogy az indokolatlanul szedett antibiotikumok milyen kárt tesznek a szervezetünkben. Továbbá arról is, hogy az immunológiai kutatási eredmények egy sor betegségben újraírják mind a diagnosztikát, mind a gyógyítást.

Németh Péter professzor egy cikluson át dékánként irányította az orvostudományi kar munkáját, és olyan gazdag életművet mondhat magáénak, amelynek állomásait, a kapott elismeréseket szinte lehetetlen egy interjú keretében felsorolni. 

1991-ben megalapította, majd 25 éven át irányította az egyetem önálló Immunológia és Biotechnológiai Intézetét. 1991-től bevezette az immunológia tantárgy oktatását orvos- és biológus hallgatóknak. Miközben eljutott az egyetemi ranglétra legmagasabb fokára, az intézet technikai fejlesztése mellett tehetséges kutatócsoportot szervezett maga köré. Ennek tagjai a nemzetközi jelentőségű kutató- és oktatómunka mellett magas színvonalú immundiagnosztikai tevékenységet is végeznek.

– Milyen induló szellemi tőke kellett e pálya befutásához? – érdeklődöm a kezdetekről marosvásárhelyi előadását követően.

– Szombathelyen születtem értelmiségi családban, ahol szüleim azt a világszemléletet tudták átadni, hogy a becsületes munka meghozza a gyümölcsét. Utólag elmondhatom, hogy szellemi téren sokkal többet kaptam, mintha házakat örököltem volna. Édesapám okos jogászként és közgazdászként a mintát jelentette számomra, bár korábbi tisztségei miatt gyermekkoromban a rendszer támadott és megtűrt oldalai között evickéltünk.

A premontreiek Nagy Lajos Gimnáziumában (amelyet Magyarország első vagy második legjobb iskolájaként tartanak számon) kemény munkát követeltek, ami jó kezdet volt. Egyetemi tanulmányaim elvégzése után a XX. század második felének legnevesebb és leghatékonyabb magyar orvosi iskolájába, a Romhányi György professzor vezette Kórbonctani Intézetbe kerültem. Sajnos csak hét évet, előbb tudományos diákkörösként, majd a diploma után a szakvizsga előtt tudtam vele dolgozni, ugyanis nyugdíjba ment. Mivel érdeklődésem olyan irányba változott, hogy immunológiai ismeretekre volt szükségem, ösztöndíjjal részt vettem egy UNESCO által támogatott tanfolyamon az MTA Szegedi Biológiai Központjában, ami meghatározta a további tevékenységem. Visszatérve Pécsre egy kis munkacsoportot hoztam létre, ami fokozatosan növekedett, és az 1980-as évek végére komolyan felvetődött annak szükségessége, hogy önállósodjunk. Végül Immunológiai és Biotechnológiai Laboratórium, majd Intézet néven váltunk le a kórbonctanról. Pályázati támogatásokból, ipari kapcsolatokból sikerült egy saját épületet berendezni. Időközben 1989-től két évig a dallasi (Texas állam) Southwestern Medical Center biokémiai intézetben dolgoztam vendégkutatóként. Ez idő alatt munkatársam és barátom, Szekeres György irányította az intézetet. Kiváló képességű szakemberként felmérte, hogy a bio-technológiának van egy üzleti oldala is, és hazatérésem után ez iránt kötelezte el magát Franciaországban. A biotechnológia ipari hasznosításában később sikeresen működtünk együtt. 

Amikor kiderült, hogy már kinőttük az intézetet, nemzetközi pályázatok révén bővítettük, amíg korszerű kutatóegységgé vált. Ma három nyelven oktatjuk főtantárgyként az immunológia alapjait, diákjaink több mint fele hallgatja magyar és angol nyelven a népszerű immunpatológia kurzust, és több tárgyat oktatunk az általános or-vos-, fogorvos- és gyógyszerész-hallgatóknak, valamint a biotechnológus mesterképzési szakon. Az immunológiai diagnosztika a régió intézményeit látja el. Ehhez hasonló minőségbiztosítással rendelkező központ öt-hat van Európában, és ez a színvonal az intézetet jelenleg vezető dr. Berki Tímea professzor asszony érdeme. 

– A nemzetközi szintű kutatómunkának mi a fő profilja?

– Kutatási témáink közül sok iránt nagy a nemzetközi érdeklődés. Vezetésemmel kezdtük el kutatni a természetes immunrendszer és a patológiás immunológiai állapotok, elsősorban az autoimmun betegségek kapcsolatát, szép eredményeket érve el az elmúlt évek során. Berki professzor asszony a glükokortikoid receptor1 és annak megjelenése valamint az endogén szteroidok2 immunválaszt befolyásoló hatása és ezen belül a szabályzó T-sejtek működése témakörnek a nemzetközileg elismert szakembere.

 Az intézet fő kutatási profilját összefoglalva az immunrendszer szerkezeti és funkcionális működését, evolúcióját, valamint mindezeknek a betegségeknek – elsősorban az autoimmun megbetegedéseknek – a kóroktanában játszott szerepét tanulmányozzuk, ami egyszerre alapimmunológiai és immunpatológiai kutatás, és az egyik nélkül nagyon nehéz a másikat megérteni. Az állatmodelleken történő vizsgálatoknak nagy fontosságot tulajdonítunk, mert megismételhetők, precízek, 

segítenek mind a diagnosztikus, mind a kezelési protokollok, ajánlások kialakításában. Természetesen klinikusokkal is együttműködünk, nemcsak a rutin immundiagnosztika területén, hanem a kutatásban is.

– Miért fontosak az alap- és az alkalmazott kutatások?

– Pontosan azért, mert a klinikai kutatás ezek nélkül nem tud előbbre lépni. A kóros mechanizmusok megismerése érdekében a betegen, az emberen nem lehet kísérletezni. Ezért tartom nagyon fontosnak, hogy az alap- és az alkalmazott kutatás együttműködjön a klinikummal. Meg is tesszük, így például nagyon szoros a szakmai együttműködésünk Czirják László professzorral, a Reumatológiai és Immunológiai Klinika vezetőjével. A két terület, a kutatás és a gyógyítás nem létezhet egymás nélkül. 

–  Azt gondolom, hogy az immunológiai ismeretekről tájékoztatni kell a közvéleményt, mert szinte minden országban vannak ellenzői a védőoltásoknak. Romániában néhány éve a HPV (humán papilloma vírus) elleni védőoltáskampány fulladt teljes csődbe, miközben a méhnyakrákos betegek száma továbbra is a legmagasabb a kontinensen.

– Tetszik vagy nem tetszik, az orvostudomány eddigi legnagyobb teljesítményei – a szervátültetést, a végtagvisszavarrást és a génsebészetet is beleértve – az immunológia terén valósultak meg. A védőoltásokkal, amelyek közül az első a himlő elleni vakcina volt, súlyos, pusztító járványos betegségeket lehetett felszámolni. Az elméleti háttér nem túlságosan bonyolult, azt már minden középiskolás diák érti, hogy min alapszik a védőoltás, ugyanakkor sokan meggondolatlanul a vakcinálás ellen lépnek fel. Nagyon fontos a felvilágosítás, hiszen például Németországban, ahol korábban jónak mondható volt az átoltottság, évekig egyetlen eset sem fordult elő, a kanyaró elleni vakcinálást elhanyagolták, és egy külföldről érkezett kislány olyan járványt okozott, amelyben több mint hétszázan fertőződtek meg, és többen bele is haltak.

– Romániában a vándorló életmódot folytató és állandó lakhely hiányában a kötelező védőoltásokat elmulasztó roma lakosság köréből terjedt el az egész országban.

– A magyar közegészségügy az 1800-as évek közepe óta a világ élvonalába tartozik, és bízom abban, hogy ott is fog maradni. Ennek ellenére nálunk is újra megjelent az elmúlt évben a kanyaró, pedig évtizedekig egyetlen megbetegedés sem fordult korábban elő. Ezért fontosak a lakosság immunizáltsági állapotának felmérésére szolgáló  új, hatékony – és nem elhanyagolhatóan költségkímélő – módszertani fejlesztések. 

– Megkérem, részletezze, hogy mi mindennel foglalkozik az immunológia, és miért lesznek egyre fontosabbak az immunológiai ismeretek.

– Az immunológia sok mindennel foglalkozik, a már említett humán immunológián kívül a marosvásárhelyi gyógyszerészeti karon tanuló biotechnológusoknak egy olyan alkalmazott immunológiai területről, az úgynevezett kezelési célra használható monoklonális ellenanyagokról3, és a hibridóma technikáról4 tartottam előadást, amelyben nagy tapasztalattal rendelkezünk. Az intézetünkben az elmúlt évtizedekben több mint kétszáz sejtvonalat fejlesztettünk ki elsősorban kutatási célokra. A modern orvostudomány már nem tud meglenni a diagnosztikus és a terápiás célra használt ellenanyagok nélkül. 

A másik fontos része az immunológiának, hogy az életkor hosszabbodásával, ami a fejlett ipari országokban több mint 15 évvel nőtt meg mind a női, mind a férfilakosság körében, az elmúlt évszázadban új problémák merültek fel, amelyeknek a megoldására új válaszokat kell adni. Az immunrendszer precízebb megismerése hozhat új utakat. Csak azt említeném, hogy az életkor előrehaladtával megnő az autoimmun, a daganatos betegségek és a gyulladásos bélbetegségek száma. Ezek megjelenését sok mindennel összefüggésbe hozzuk, köztük az ellenőrizetlenül és indokolatlanul adott antibiotikumokkal. Már a harmadik nemzedék nő fel úgy, hogy korlátlanul hozzájut az antibiotikumokhoz, és gyermekkorától kezdve nem megfelelő javallattal szedi. Ez nem marad büntetlen, ugyanis a bélflórát olyan mértékben átalakítja, hogy megnő a vastagbélrákok, az autoimmun betegségek, az allergiás betegségek előfordulása, mert gondatlanul belenyúltunk egy rendszerbe. Ha nem ismerjük az immunrendszer működését részleteiben is, akkor nagyon rossz dolgokat tudunk tenni, a legjobb szándék ellenére.

– Az immunológiában kevésbe járatos olvasók számára hogyan lehet összefoglalni az immunrendszer lényegét?

– Az immunrendszer nagyon precízen összerendezett, oda-vissza szabályozott gátló és aktiváló folyamatoknak az összessége. Valójában egy hálózat, amelyből nem lehet kiemelni egyetlen olyan sejtet, sejttársaságot, molekulát sem, amely fontosabb lenne, mint a többi. Ugyanazok az elemek, amelyek egy funkciót aktiválnak, egy másikat gátolnak. Ezért nincs értelme arról beszélni, hogy egyik vagy másik szer „erősíti” a rendszert. Ez lehetetlen, mivel egy hálózatot nem lehet erősíteni. Például: a szöveti hormonok egy részét citokineknek nevezzük, nagyon konzervált kis molekulák, már a gilisztában is megvannak, és a törzsfejlődés során nem változott a szerkezetük. Biológiai szabályozó hatásuk az, hogy az egyik irányú sejtdifferenciálódást elindítják, ugyanakkor a másikat gátolják. A sejtes immunválaszt elindítják, az immun-globulin-termelést blokkolják. Egy másik az immunglobulin-termelést indítja el, a sejtes immunválaszt blokkolja. Nos, ennek ismeretében szélhámosság „immunerősítő” szerekről beszélni, amikor az egyik funkció erősítésével automatikusan egy másikat gátolunk.

– Hol és minek a hatására dől el, hogy az egyénnek milyen az immunrendszere, hiszen tudjuk, hogy vannak a betegségekkel szemben ellenállóbb és kevésbé ellenálló személyek.

–Az immungenetika régóta tudja, hogy ugyanarra az antigénre a különböző egyedek eltérően reagálnak, és ez örökletes tulajdonság. Ugyanis amikor az immunrendszer különböző elemei felismerik az antigént, az információt átadják a végrehajtó sejteknek, amelyek aztán vagy megtámadják és elpusztítják, vagy éppen tolerálják azt. Az egész folyamat az immunológiai felismeréssel kezdődik, és hogy ezt mennyire jól végzi az immunrendszer, az attól függ, hogy az egyén milyen géneket örökölt a szüleitől és rajtuk keresztül a nagyszüleitől. Az egyén önmagában hordozza azoknak a génkombinációknak a termékeit, amelyek meghatározzák, hogy egy adott kórokozót, például baktériumot, vírust vagy gombát jól vagy rosszul ismer fel az immunrendszere. Egy úgy alakult ki, hogy az emberiség kiklónozódott, mert különböző helyeken más és más külső faktorok érték százezer évekkel ezelőtt. Aki olyan immungenetikai konstellációval (tudományosan haplotípussal) rendelkezett, amelyik lehetővé tette, hogy bizonyos kórokozókat jól felismerjen és azokkal szemben jól reagáljon, és ezt a képességet tovább örökítette, annak az utódai fennmaradtak. Minden egyénben egyes immungenetikai tulajdonságok erősebbek, mások gyengébbek, ezért beszélhetünk arról, hogy családon belül halmozódnak bizonyos betegségek, mert az eltérő antigénekre (pl. kórokozókra) adott immunológiai válasz eltérő lehet. 

Annak, hogy így jöttünk létre, vannak előnyei, de van egy hátránya is, ez a szervátültetésben mutatkozik meg pregnánsan. A humán leukocita antigének (HLA) határozzák meg, hogy kinek a szöveteit kibe lehet átültetni. 

– A genetikai örökségre, amelyet magunkkal hozunk, milyen erősen hatnak életkörülményeink, életmódunk?

– Ha az örökséget felelőtlenül tönkretesszük azzal, hogy bekapdosunk antibiotikumokat, netán szteroidokat is, azok módosítani fogják az immunrendszer működését, és nem mindig jó irányban. A normál életmód viszont segít abban, hogy optimalizáljuk, ha erősíteni nem is tudjuk. A kiegyensúlyozott táplálkozás például biztosítja, hogy ne legyen fehérje-, vitamin- és egyéb hiányunk. 

– És mégis egyre több olyan szert árusítanak, amelyet immunerősítőként tüntetnek fel.

– Ezeket felejtsük el, mert annak rendkívül jók, aki pénzt keres velük, de a hatásuk legfeljebb egy kis placebohatás.

– Milyen következményei lehetnek annak, ha szervezetünk védekező rendszerének a működése megbomlik?

– Különböző okokból immunhiányos állapotok alakulhatnak ki, vagy éppen autoimmun betegségek. Ugyanis a rendkívül hatékony és precíz immunrendszer szabályozásában „félreértések” történhetnek, valami elindítja, hogy olyan saját struktúrákat (autoantigéneket) is megtámadjon, amelyeket normál körülmények közt tolerál. Ha az egyén immungenetikai háttere olyan, hogy egy adott antigént vagy nagyon erősen, vagy alig ismer fel, az egyensúly megbomolhat, és a támadó típusú immunválasz hosszabb-rövidebb időre uralkodóvá válik, gyulladásos reakcióval járó szövetkárosodást okoz. A toleráló típusú immunválasz ezt egy latenciaidő után kijavítja, de addigra kialakul a szövetkárosodás, és beáll egy újabb egyensúly, de már egy alacsonyabb fokon. Aztán megint érkezik egy olyan jel a külvilágból (pl. egy fertőzés), amely ismét elindítja a saját struktúrákat támadó folyamatot. Emiatt jellemző az autoimmun betegségekre a ciklikusság. Mivel a szövetkárosodások egyre nagyobbak, a kijavító hatás esélyei egyre rosszabbak. Az első időszakban nincsen nagy probléma, de a későbbiekben kiderül, hogy a vese tönkrement, az ízületek elmerevedtek, a szívizom elhegesedett, és a hegesedések egyre nagyobbak. Ez azonban egy hosszú történetnek a végállapota, aminek a köztes mechanizmusait jól ismerjük, de a kezdetét nem tudjuk megállapítani. Ezért fontos az autoimmun betegségeknél a minél korábbi diagnózis, a visszafordíthatatlan szövetkárosodások előtt elindított kezelés és a folyamatos gondozás. Ehhez viszont jól képzett, tapasztalt szakemberek és megfelelő infrastruktúra szükséges.

– Hogyan viszonyul a daganatsejtekhez az immunrendszer? A daganat kialakulásakor miért mond csődöt a védekezés?

– Az immunrendszer felismeri a daganatsejtet, mivel az nem más, mint egy mutáció következtében el nem pusztult sejt. A normál sejt az anyasejtből osztódás során jön létre, differenciálódik, majd funkciójának a betöltése után elpusztul. Ez az apoptózis, azaz a programozott sejthalál. A daganatsejtben egy olyan mutáció következik be, hogy a sejthalált elfelejti, és pusztulás helyett folyamatosan osztódni kezd. Naponta több tízezer mutált sejt képződik a szervezetünkben, amit az immunrendszer felismer, és nagyon pontos mechanizmusokkal el is tüntet. 

A daganatsejtek klónozódnak, és amelyeket nem pusztított el az immunrendszer, azok elkezdenek szaporodni. Mivel folyamatosan változnak, megtanulják „kicselezni” az immunrendszert, ami jellemző tulajdonságuk. Amikor megállapítják, hogy valakinek daganata van, az akár már tíz-tizenöt évvel korábban képződött, ugyanis folyamatos az oda-vissza hatás, amit daganatmenekülésnek (tumor-escape-nek) hívunk. Nagyon hosszú ideig egy egyensúlyi állapot áll fenn, az immunrendszer öli őket, de egy részük mindig „kicsúszik” a felügyelete alól, és idővel kialakul a klinikailag is észlelt daganatos állapot.

Sajnos a nem elég körültekintő orvosi tevékenység is hozzá tud járulni a daganat kifejlődéséhez („megszökéséhez” az immunrendszer felügyelete alól), amikor a daganat még nagyon kicsi, és nem okoz egyértelmű tüneteket. Egy gyulladásos állapot jön létre a szervezetben annak kapcsán, hogy az immunrendszer igyekszik eltávolítani a daganatsejteket, amiből a beteg annyit érez, hogy például este fölment a láza, fájnak az ízületei, megdagadt a térde, „nem érzi jól magát”. A tünetek nagyon hasonlítanak az autoimmun betegségekre. Elmegy az orvoshoz a panaszaival, a szakorvos megállapítja, hogy nincsen szó autoimmun betegségről, és keresni kezdik a gócot, rossz fogat, krónikus arcüreggyulladást stb. Miután kiderül, hogy egyik sincsen, fölvetődik, hogy vajon nincs-e egy daganat a háttérben, ugyanis ezt a tünetegyüttest paraneoplasztikus (daganat melletti) szindrómának nevezik. Eredmény általában nincs, de a jó orvos tovább vizsgálja a beteget, tovább keresi a daganatot, míg a rossz doktor azt mondja, hogy adunk egy kis szteroidot, ami enyhíti a tüneteket. A beteg boldog, mert gyorsan elmúlnak az ízületi problémái, ismét jól érzi magát, de három hét múlva újrakezdődnek a tünetek. A rossz orvos újra szteroidot ad, amitől a beteg ismét jobban érzi magát, de később egyre gyakrabban visszatérnek a problémák. Ugyanis az egyensúlyi állapotot a daganat ellen harcoló immunrendszer és az alóla kibújni akaró daganat között a gyulladáscsökkentő kezelés elrontja, agyonüti azzal, hogy megszünteti az immunológiai reakciókat, és esélyt ad a daganatnak, hogy szaporodjon. Amikor a daganat eléri az egy gramm körüli méretet, már kimutatható, a képalkotó eljárásokkal is már látni lehet, de a prognózis már sokkal rosszabb. Ez is azt bizonyítja, hogy nagyon csúnyán bele lehet nyúlni az immunrendszerbe, ezért kell sokat tudni róla. Folyamatosan követni kell a szakmát, és fejben újrarendezni ezeket a gondolatokat. Nem hiszem, hogy lenne orvos, aki naponta ne találkozna immunológiai problémával. Ha nem elég stabilak az alapismeretek, a döntések is rosszak lesznek. 

– A mondottakat bizonyítja az is, hogy a Nobel-díjak többségét az utóbbi időben immunológiával foglalkozó tudósok, orvosok kapták.

–1960-tól kezdődően több orvosi-fiziológiai Nobel-díjat adtak ki az immunológiában elért eredményekért, mint az összes többi területen együtt. A 2018-as Nobel díjat is a daganatterápiában alkalmazott, kombinált monoklonális ellenanyag-kezelésért adták.

Fontos követni ezt a rendkívül gyors fejlődést, ami lecsapódik a beteg ágyánál is. Korábban azt lehetett mondani, hogy egy hatóanyag felfedezése után 15-20 év kellett, hogy gyógyszer legyen, és a patikákba kerüljön, ami mára már felgyorsult. Időközben megjelent egy új tudomány, a biotechnológia, ami az elméleti eredmények nagyon gyors hasznosítását teszi lehetővé.

– Milyen területen várhatók kiugró eredmények?

– Erre egy példát mondok: 1989–98 között 14 terápiás monoklonális ellenanyagot ismert el a legszigorúbb amerikai gyógyszerkönyv-szabályozás (FDA). 2011-ben már 266 volt a piacon, minden alapvizsgálaton túl. 2014-ben több mint 4.000 terápiás célra használható monoklonális ellenanyag volt 2. fázisú vizsgálaton, ami azt jelenti, hogy az immunológiát pillanatokon belül meg kell tanulni, mert egyszerűen újraírják a terápiát minden területen. Az emlőrák régen egy halálos diagnózis volt, ma gyógyítják, bizonyos leukémiákat száz százalékban, és még csak az út elején vagyunk. A technika fejlődik, lesznek még pozitív meglepetések.