Ritka betegségek – a diagnosztikai odisszea

Prof. dr. Melegh Béla egyetemi tanár, a Pécsi Tudományegyetem Orvosi Genetikai Intézetének vezetője érdekes előadásaival az RMOGYKE továbbképző tanfolyamán hamar felkeltette a marosvásárhelyi hallgatók és a szervezők érdeklődését az általa oktatott, viszonylag fiatal, de nagy jövő előtt álló tantárgy, a genetika, örökléstan iránt. Mivel kíváncsi voltam, hogy miért kötelezte el magát a genetika mellett, a vásárhelyi beszélgetést elmulasztva, egy nagyon meleg nyári napon a pécsi intézetben kerestem fel.

 

– A professzor úr pécsi származású? 

– Nem, Miskolcon érettségiztem, majd Pécsett végeztem az orvostudományi egyetemet, és itt „ragadtam”. Akkoriban nagyon sok minden érdekelt, de hamar letisztult, hogy gyermekorvos szeretnék lenni. A gyermekklinikán töltött közel húsz boldog év után kellett meghoznom a korántsem egyszerű döntést arról, hogy élek-e a felkínált lehetőséggel.

– Akkor alakult meg a genetikai laboratórium?

– Az önálló intézet, amelybe ügyvezető helyettesnek jöttem át, majd Kosztolányi György professzor úr távozása után vettem át az irányítást. Ezt a lépést egyáltalán nem bántam meg, de ha lenne két életem, az egyikben továbbra is gyermekorvosként dolgoznék, mert nagyon szép szakmának tartom, viszont ha így alakult, nem tiltakozom a sorsom ellen.

 

A genetika fejlődő tudomány

– Megkérem, mutassa be néhány szóban az intézetben folyó munkát! 

– A pécsi az ország legnagyobb genetikaintézete, európai vonatkozásban pedig azon kevesek közé tartozunk, akiknek minden paraméterre minőségbiztosításuk van. 

Az emberi genom veleszületett és szerzett rendellenességeivel, az ezek következtében kialakuló betegségek megállapításával, megelőzésével és kezelésével foglalkozunk, a diagnosztika mellett betegellátó, oktató- és kutatómunkánk során. 

Az eltelt években igyekeztem úgy vezetni az intézetet, hogy minél több diplomás, PhD-minősített munkatársunk legyen. A legnagyobb diagnosztikai választékot szolgáltatjuk az országnak, illetve külföldnek is, a határon kívüli kapcsolatrendszerünk a leggazdagabb. A nemzetközi tudományos életben vállalt aktív szerepünknek köszönhetően európai pályázatokat nyerünk, nemzetközi együttműködésekben veszünk részt, jelentős kutatástámogatásokban részesülünk, publikációs eredményeink egyetemi viszonylatban a legjobbak közé tartoznak. Nem esett nehezünkre ezt a színvonalat elérni, mert a genetika nagyon szép tudomány. Mivel fejlődőben van, egyszerűen csak akarnunk kellett, és máris jöttek a jó ötletek, amelyeket megvalósítottunk. Sok lábon áll az intézet, ami szintén jó, mert a diagnosztikában világviszonylatban is szép számban vesznek részt nem orvos végzettségű szakemberek.

 

Ritka betegségek

– Az intézet bemutatásában olvastam, hogy a nagy népességeket érintő betegségekre hajlamosító gének vizsgálata mellett a ritka betegségek kutatására összpontosítanak. 

– A diagnosztikai választékot egy-két betegségről fokozatosan növeltük nagyon sokra. Volt egy időszak, amikor az egyetlenek voltunk, de időközben más intézetek is megalakultak, és elkezdték azoknak a betegségeknek a kórismézését, amelyekkel korábban csak mi foglalkoztunk. Egy időben például a stockholmi Karolinska Intézetnek is diagnosztizáltunk, és többek között erdélyi magyar és román embereknek is megállapítottuk a genetikai betegségét. A ritka betegségek kórismézésében olyan nagy tapasztalatra tettünk szert, hogy véleményem szerint ezt a munkát célszerűbb lenne egy helyre, a mi központunkba összpontosítani.

– Azt is olvastam, hogy a genetikai eredetű rendellenességek pontos megállapítása mellett a genetikai hibával született egyének kezelésében is részt vesznek.

– A genetikai esetek nagyobb hányada több szakterületre – ortopédia, gyermeksebészet, idegsebészet stb. – terjed ki. A betegségek körülbelül 70 százaléka gyermekkorban jelentkezik, ezért a gyermekorvosokra hárul a kezelés. Miután megállapítottuk a cisztás fibrózist vagy a Down-kórt például, amelyek gyakran előforduló ritka betegségek, a gyerekklinikára kerül a páciens. Mi is követjük, és visszahívjuk, ha időközben valahol rájönnek, hogy bizonyos típusú cisztás fibrózisnál például egyes génmutációkat nagyon jól lehet befolyásolni különböző módszerekkel. Ilyenkor mi is beleszólunk a kezelésbe, de alapvetően a gyermekklinikán látják el a pácienseket. Nagyon jelentős eredmények vannak olyan betegségek kezelésében, amelyeknek a diagnózisa pályakezdő gyermekorvos koromban a halálos ítéletet jelentette. Ezzel szemben ma a különböző kiegészítő, gyógyszeres kezeléseknek köszönhetően az érintettek közül sokan megérik a felnőttkort. Miközben gyűl a tapasztalat, a továbblépés lehetőségét keresik, mert jelenleg 18 éves korig tart az érintettek intézeti ellátása. Erről szól az a könyv, amelyet az európai társaságtól kaptam, és a fiamnak adtam, aki Budapesten orvos. – Tedd csak el – mondtam –, mert fogsz te még ezekkel a kórképekkel találkozni, és nagyobb szükséged lesz rá, mint nekem. 

– Gyermekorvos, esetleg genetikus?

– A sürgősségi ellátásban dolgozik Zacher Gábor főorvosnál a Honvéd Kórházban. 

 

A csendes forradalom 

– Aki vissza tud nézni a korábbi évtizedekre, látja a hatalmas fejlődést. Emlékszem, hogy kezdő orvos koromban az ügyelet alatt bementem a könyvtárba, és a genetikakönyv láttán eldöntöttem, hogy azt biztosan nem fogom megtanulni. Nos, a könyv, ami idővel két-, aztán négykötetes lett, később kinőtte a polcot, és ma már csak a világhálón olvasható teljes egészében, az lett a szakmám.

 –Hogyan diagnosztizálják a beteget?

– Nagyon fontos a fenotípus, a fizikai megjelenés, a sajátos jelleg szemügyre vétele. A tanárom, aki rendkívül jó megfigyelő, emberismerő volt, elképesztő memóriával, arra tanított, hogy minden apró kis jelre figyelni kell. Míg mi a katalógusokban keresgéltünk, ő ránézett a páciens fülére, és megkérdezte, hogy látjuk-e azt a kis különbséget, amit mi akkor nem vettünk észre. Idővel megtanulja az ember, és nagy segítség manapság az internet. Ahogy próbáljuk szűkíteni a kört, következik a laboratórium, amely intézetünkben korszerű kromoszóma- és génszintű molekuláris vizsgálatokra alkalmas. Ma már a páciens teljes génállományát meg lehet határozni.

– A tudomány legnagyobb megvalósításának kiáltották ki 2001-ben az emberi genom meghatározását, ami egyénenként is lehetővé teszi a súlyos betegségek előrejelzését. Az átlagember arról értesült, hogy nagyon sokba kerül, ezért elkönyvelte, hogy számára hozzáférhetetlen, és a mindennapi életben feledésbe merült. Vagy mégsem?

– A genetika olyan, mint a holdra szállás, egy csendes forradalom, ami minden orvosi szakterületet, tankönyvet átírt. A hatalmas felismerések mindent átalakítottak, még a sebészetet is, és az új kezeléseknek köszönhetően olyan betegek vannak életben, akik már régen meghaltak volna, mégis elégedetlenek vagyunk. Pszichésen is érdekesen reagálnak az emberek. Az a nemzedék, amelyik a humán genom meghatározása előtt kapta a diplomáját, nagyon jól tudja, hogy a genetikát meg kellene tanulni, de a többségük sohasem tanulja meg. Holott egy koncepcióváltás zajlott, amihez a tájékozottság hiányában nem tud hozzászólni. A legújabb eredmény, a teljes genom szekvenálása mindenkinek a rendelkezésére áll, és az ára 1000 dollárra csökkent, ami jelentőségéhez képest az amerikai egészségügyi ellátásban már nem olyan nagy pénz.

– Van az emberekben egy olyan érzés, hogy szeretnék tudni, hogy mire számíthatnak, de óvakodnak is az esetleges rossz hírtől.

– Bár az emlőrák veszélyére évekkel ezelőtt felhívtuk a figyelmet, és elmondtuk: ha nem kezelik időben, az érintettek öt százaléka meg fog halni. Mivel mindenki azt gondolta, hogy ő kivétel, nem is akartak hallani róla, hiába hangoztatta száz Nobel-díjas tudós. Aztán jött Angelina Jolie, és egyből törődni kezdtek vele. Hasonlóan történt a ritka betegségekkel is, kezdetben hallani sem akartak róla, manapság akkor is akarják tudni a diagnózist, ha nincsen rá terápia. Ilyen az ember, a gondolkodását sokszor váratlan dolgok befolyásolják.

 

A tízezres cél felé 

– Az úgynevezett ritka betegségek közül melyek fordulnak elő a pécsi gyakorlatban?

– Az összes. A tankönyv szerint 8.000 ritka betegség van, ami szerintem nagyon alábecsült érték, számuk feltételezhetően az 15.000-t is eléri. Az emberi gén bárhol érintődhet, ami a javunkra válhat, de ez sajnos ritkább, más esetekben kialakulnak a betegségek. A ritka betegségeknek körülbelül a felét, 4.000-t ismerjük, 4.000-ről gyanítjuk, hogy van. Nagyon sok nemzetközi társaság vezetőségében veszek részt, az amerikait három évvel ezelőtt hozták létre. Ők már nem azt mondják, hogy ritka betegség, hanem hogy ritka és diagnosztizálatlan betegség. Mivel a diagnosztizálatlan szót el akarják tüntetni, kutatási szinten olyan megoldást találtak, hogy létrehozták a ritka és diagnosztizálatlan betegségek hálózatát, amelynek én is vezetőségi tagja vagyok, ausztráliai, olasz, japán, egyesült államokbeli és más országokat képviselő szakemberek mellett. A második konferenciát Budapesten tartottuk. Ennek a rendkívül haladó gondolkodású társaságnak az a célja, hogy évről évre mindenki készítse el öt olyan betegségnek a tejes genomját, aminek nincsen diagnózisa, nem sikerült azonosítani a hátterét, az okokat. Ettől várható, hogy bővül a hálózat, az esetek összeköszönnek, a jelenleg értelmezhetetlen genomi eltérések jelentése megvilágosodik. A cél az, hogy a betegségek leírása előbb-utóbb elérje a tízezres nagyságrendet.

– Térjünk vissza az intézetben folyó munkára!

– A mi tevékenységünk már a fogantatáskor elkezdődik. A várandós nő kíváncsi rá, hogy a gyereke nem lesz-e Down-kóros, aminek a kimutatására megvannak a különböző vizsgálati módszerek. Ha a család valamelyik tagjának genetikai betegsége van, abban az esetben is hozzánk fordulnak, vagy elküldik a vérmintát, amiből egyes rendellenességeket meg lehet állapítani, másokat nem. Hosszú listánk van arról, hogy mit tudunk diagnosztizálni, így például a cisztás fibrózist, a neurofibromatózist, a görccsel járó gyulladásos bélbetegségeket és sorolhatnám tovább. Azt is hozzá kell tennem, hogy nem a felsoroltak a nehéz betegségek, hiszen a belgyógyászok is felismerik, és mi a genetikai hajlamot tehetjük hozzá. Azok a nehéz esetek, amelyekben diagnózis nélkül fordulnak hozzánk. Csak annyit tudunk, hogy van egy kis szellemi elmaradottság, a megjelenésén látszik, hogy valami nincs rendben, nőként nem esnek teherbe, ilyen jeleket kell összerakni ahhoz, hogy kiderüljön: komoly betegség van a háttérben. Előfordult, hogy valamelyik szülőnek rosszindulatú pajzsmirigyrákja volt, és a hatéves gyermeknek is el kellett távolítani a daganatos pajzsmirigyét azért, hogy életben maradjon, függetlenül attól, hogy tünetmentes volt. Elmondtam néhány betegséget, de nem tudom, hogy a sok ezerből ma például mivel foglalkoztak a munkatársaim. 

 

Biobank több tízezer DNS-mintával 

– A külső jelek, a családi előzmények mellett a diagnózis nélküli betegségekben hogyan találják meg a hibát?

– A páciens véréből elkülönítjük a DNS-t, a kódoló szekvenciát, és abban. Van olyan normális mutáció, ami mindössze annyit jelez, hogy különbözünk, és vannak a genetikai hibák. Akinél veszélyt látunk, azt időnként visszahívjuk, mert gondozásba kell venni. Ha a genetikai törvény előírásainak megfelelően engedélyezi, a mintáját eltesszük, és ha időközben valamit felfedeznek, akkor ki lehet dolgozni a terápiát, és a beteg hasznára lehetünk. 

– Hol őrzik a mintákat?

– Intézetünknek jelentős biobankja van az épület alagsorában, ahol nagy hűtőszekrényekben a ritka betegségekben szenvedőktől gyűjtött több mint tízezer DNS-mintát tárolunk. Ezekre a ritka betegségekre találták ki a diagnosztikai odisszea fogalmat. Minden évben több tucat ember van, aki tizenéveket futott az egészségügyi ellátórendszerben, mire meglett a diagnózisa.

– Érdekes előadását láttam az interneten arról, hogy a betegségeken kívül a sikernek is van genetikája.

– Ahogy minden emberi magatartásmintának. Például a jobbkezességnek, és annak is, hogy egy adott döntési rendszerben ki hogyan üzemel, mit lép. A sportteljesítményre való hajlam szintén kimutatható. Amikor elkezd sportolni a gyermek, meg lehetne mondani, hogy milyen sportágban próbálkozik hiába, és melyik területen lehet eredményes, ugyanis más a genetikája sprintereknek és más a hosszútávfutóknak. 

– Nyilatkozott a homoszexualitásról is. Az is benne van a génjeinkben?

– A hajlam benne van, amit az amerikaiak fedeztek fel, és azokban az években fogadták el minden országban a genetikai törvényt, hogy ne lehessen senkit hátrányosan megkülönböztetni.

Minden ott van a génjeinkben, csak megtörténik, hogy nem tud megnyilvánulni. Aki például nem jut hozzá rendszeresen az alkoholhoz, a hajlam ellenére nem lesz alkoholista.

 

Átlagmagyar?

– Folyik-e még közérdeklődésre számot tartó tevékenység az intézetben, amiről még nem esett szó?

– Populációk mozgását vizsgáljuk, ami nagyon szerteágazó és nehéz munka. A csángókról egyértelműen kiderült, hogy nem román eredetűek, ezt az összehasonlító analízisek világosan bizonyítják, de genetikai szempontból különböznek az átlagmagyaroktól is. Ugyanakkor feltevődik a kérdés, hogy mit jelent az átlagmagyar. Én székelynek vallom magam, a nagypapám ugyanis székelykocsárdi volt, a génállományom alapján viszont egy átlagmagyar ember vagyok. 

–A székelyekkel nem foglalkoznak?

– Ezután következik. Sajnos nem olcsó vizsgálatokat kell elvégeznünk, de érdekes lesz, ha összerakjuk az eredményeket. Engem az érdekel a leginkább, hogy itt, Magyarországon hogyan lehetne az „ősmagyart” megtalálni.

 

A gén a sejtmagban található örökítőanyag egy része. Azokat az információkat tartalmazza, amelyek a szervezet működését és növekedését befolyásoló fehérjék szabályozásához és előállításához szükségesek.

A DNS a nukleinsavakhoz tartozó összetett molekula, amely a genetikai információt tárolja.

A genom egy szervezet teljes örökítő információját jelenti, amely a DNS-ben van kódolva.

A DNS-szekvenálás az a folyamat, melynek során meghatározzák a DNS-molekula nukleotidsorrendjét.

A nukleinsavak bonyolult makromolekulák, amelyek reprodukálják önmagukat, és genetikai információkat örökítenek át egyik nemzedékről a másikra. A nukleotid a nukleinsav egyik építőköve.